殷亮课题组：催化不对称共轭膦氢化方面取得研究进展

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催化不对称共轭加成反应是构建碳-碳键以及碳-杂键最高效的方法之一。在催化不对称共轭加成中，常见的缺电子烯烃底物包括α,β-不饱和醛、α,β-不饱和酮、α,β-不饱和酯、α,β-不饱和酰胺、α,β-不饱和硝基化合物以及α,β-不饱和砜等。然而，α,β-不饱和酰胺的底物往往局限于活化的酰胺，普通α,β-不饱和酰胺由于其较低的亲电性而在不对称催化中得到很少的应用。酰胺基团是药物分子和天然产物中常见的结构片段，因而开发基于普通α,β-不饱和酰胺的催化不对称加成反应非常必要。
       中国科学院上海有机化学研究所天然产物有机合成化学重点实验室的殷亮课题组一直致力于铜催化的不对称反应的研究。在前期的研究中，殷亮课题组发现，二芳基膦氢在铜催化剂(一价铜-双膦络合物)和有机碱的作用下会生成铜-二芳基膦物种，该物种被用于对α,β-不饱和硫代膦的共轭亲核加成反应，以高立体选择性构建了系列手性1,2-双膦衍生物（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 7057–7062）。

                  图1 一价铜催化的不饱和酰胺的不对称共轭膦氢化反应

       近期，该课题组将该物种用于普通α,β-不饱和酰胺的催化不对称共轭膦氢化反应，取得了新的研究进展（J. Am. Chem. Soc. 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c09654）。
       殷亮课题组发现，铜-二芳基膦物种的强亲核性可以弥补普通的α,β-不饱和酰胺的弱亲电性，从而顺利实现对其的不对称共轭加成反应。该反应产率优秀，立体选择性好，底物兼容性好(RCONH2类型的酰胺仍可适用),反应条件温和，具有100%的原子经济性。此外，该反应被成功用于不对称二芳基膦氢的动态动力学拆分，构建了一系列具有膦手性的膦-酰胺类化合物。值得一提的是，他们利用核磁共振氢谱进行的机理研究表明二苯基膦氢先与铜催化剂络合然后才发生脱质子。此外，使用核磁共振磷谱进行的机理研究表明Cu(I)-(R,RP)-TANIAPHOS络合物在过量的二苯基膦氢存在下仍具有较好的稳定性，这是该反应能够取得优秀的不对称诱导的关键。最后，殷亮课题组利用该方法学合成了一个手性Pincer型双膦-钯络合物，该络合物在查尔酮的不对称共轭膦氢化反应中表现出优秀的不对称催化效果，这表明了该方法学在不对称合成中潜在的应用性。
       此项研究工作由李彦博同学和田虎同学共同完成。该研究得到国家自然科学基金委、中国科学院、上海市科委、上海有机所和中科院天然产物有机合成化学重点实验室的大力资助。


        文章来源：上海有机所
        殷亮，中国科学院上海有机化学研究所研究员。研究方向：新型简单易得手性配体和有机小分子催化剂的设计与合成；新型不对称催化反应的开发与应用；具有重大生物活性的天然产物的全合成以及相关合成类似物的药物化学筛选