铜催化的酚类化合物选择性邻位胺甲基化反应

hanghgong

苯酚类化合物是一类重要的大宗化工品，是制备许多天然产物、染料、药物、以及高分子材料的重要原料。然而，高度化学选择性和高度区域选择性地制备酚类化合物的衍生物却一直是化学合成领域中的一个挑战。其原因主要有下面三点：第一，在酚类化合物中，酚羟基具有较强的酸性和亲核性，这使得这类化合物的亲核反应位点多发生在酚羟基上面，而不是在苯环上；第二，在苯环的亲电反应中，酚羟基的邻位和对位都具有很高的活性，从而降低了反应的区域选择性；第三，酚类是典型的富电子芳烃，在反应过程中很容易被氧化而分解。

在以往的研究当中，对于酚类化合物选择性官能化的策略，大多是将酚羟基转化成为碳氢键活化的导向基团，从而达到邻位选择性衍生化的目的（图1a）。另一方面，直接使用自由的酚羟基作为导向基团来合成高取代酚类衍生物，则是一种最直接地实现化学反应原子经济性的策略。但是，在这方面的研究当中，反应对酚类底物的选择性一直是困扰着合成化学家们的难题（图1b），目前只有几例报道。

近日，中国科学院上海有机化学研究所有机功能分子合成与组装中科院重点实验室的王东辉课题组，通过设计新颖的自由基反应，利用铜催化剂，实现了酚类化合物的邻位与胺甲基三氟硼酸钾试剂的自由基偶联反应（图1）。在这个反应当中，没有保护的酚类化合物的羟基邻位碳氢键被专一性地转化成为胺甲基，而未在其它区域或位置发生反应。

图1. 苯酚类化合物选择性官能化反应

该反应具有原料简单易得、条件温和（80 ℃，弱碱）、操作简单（敞口反应）、官能团兼容性好、收率高、且具有对酚羟基邻位专一选择性的特点，对含氮、氧杂环的底物同样适用，为合成具有生理活性的小分子化合物提供了简便、快速、低成本的方法。同时，该反应适合放大，其策略也为初级化工品精细化提供了新思路。

对于该反应具有的专一邻位选择性，作者提出反应过程中可能涉及六元环过渡态的单电子自由基转移机理。首先，苯酚与CuII配体交换，生成酚铜物种A。然后，胺甲基三氟硼酸钾试剂与CuII配位，形成中间体B。随后，三氟硼酸钾试剂被CuII氧化生成相应的自由基中间体C，C进一步脱去一分子三氟化硼，得到烷基自由基中间体D。该烷基自由基通过六元环过渡态，专一性地进攻苯酚的邻位，同时铜氧键发生均裂，得到酮类物种E。E进一步发生异构化，得到相应的最终产物。CuI进一步被氧气氧化成CuII而完成循环。

目前为止，尽管该反应的机理仍有许多不明之处。但就该反应而言，使用裸露的酚羟基就能够达到专一的邻位选择性；另一方面，温和的条件，优秀的产率和良好的官能团容忍性，也让该反应在药物活性分子的合成中会有广阔的应用前景。

这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc. 上，文章的第一作者是上海有机所硕士生代金玲，邵南启同学为该文章做出了重要贡献。