陈以昀课题组在可见光化学产生甲酰自由基合成脂肪醛研究方面取得进展

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脂肪醛广泛存在于生物活性分子并且是重要的有机合成砌块，通过自由基氢甲酰化反应引入醛基是一种有吸引力的合成策略。然而，目前可用于有机合成的甲酰自由基生成方法仍然未知。近日，中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室的陈以昀课题组与郑州大学蓝宇课题组合作发展了可见光催化温和条件下生成甲酰自由基的新方法，甲酰自由基前体α-氯-N-甲氧基酞酰亚胺化学性质稳定且易得。该方法可以在常温常压下对缺电子烯烃进行自由基氢甲酰化反应选择性地合成脂肪醛。机理实验和理论计算验证了氯甲氧自由基通过氯化氢协同消除反应生成甲酰自由基的机理（Angew. Chem., Int. Ed. 2022, e202213686）。
　　陈以昀课题组在2015年首次报道了N-烷氧邻苯二甲酰亚胺在可见光催化汉斯酯还原条件下产生烷氧自由基的合成策略，并率先实现了δ位C(sp3)碳氢键的烷基化与烯基化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1872），以及β位C(sp3)-C(sp3)碳碳键断裂烷基化与烯基化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 12619）。目前，N-烷氧邻苯二甲酰亚胺的可见光催化产生烷氧自由基策略已被国际国内同行广泛应用，包括惰性键官能化、不对称催化、天然产物关键合成步骤等重要合成领域。陈以昀课题组除了继续深入研究广为人知的烷氧自由基1,5-HAT及β断裂反应，一直致力于探索并发展烷氧自由基的新化学反应性，前期还发展了烷氧自由基的1,2-HAT反应性并实现了α位C(sp3) 碳氢键的烷基化反应（iScience 2020, 23, 100755）。
　　在这些工作的基础上，α-氯-N-甲氧基酞酰亚胺生成甲酰自由基并发生烯烃氢甲酰化的反应被首次发现。该反应适用于丙烯酸酯，丙烯酰胺，烯基酮，烯基砜等缺电子烯烃，并且可以兼容α与β位的烯烃取代基。反应条件温和，对水氧均不十分敏感，可以兼容端烯、端炔、硅醚等化学敏感基团。实验与计算结果表明氯甲氧自由基经历的氯化氢协同消除机理能量最低，是生成甲酰自由基的最可能路径。该反应是首例可应用于有机合成的甲酰自由基生成反应，为氢甲酰化提供了全新的自由基反应思路。

图1 可见光化学产生甲酰自由基合成脂肪醛

　　上海有机所刘丹、杨恺（郑州大学）、房地为共同第一作者，郑州大学蓝宇与上海有机所陈以昀为共同通讯作者。上述研究工作得到国家自然科学基金委、中国科学院创新交叉团队项目、中国科学院战略性先导科技专项（B类）、上海市科委、生命有机化学国家重点实验室的大力资助。
        文章来源：上海有机所
       陈以昀，男，中国科学院上海有机化学研究所研究员。2002年获得化学学士学位，师从北京大学杨震教授，从事全合成研究。2007年获得有机化学博士学位，师从普林斯顿大学Chulbom Lee教授，发展了过渡金属催化下的炔烃1，1位修饰方法学。博士后期间，在哈佛大学和霍华德休斯医学研究所David R. Liu教授实验室从事化学生物学领域的研究，利用DNA编码的新化学反应探索系统，发现了可在生命体系中进行的可见光引发的叠氮化合物还原反应。2011年11月至今，任中国科学院上海有机化学研究所研究员、课题组长。