钯催化烯丙位C-H键的氧化三氟甲氧基化反应

shitang

       含氟有机化合物作为一类重要的化合物，广泛应用于医药、农药以及功能材料等领域。C-H键的直接官能化引入氟原子或者含氟基团是合成该类化合物非常高效的方法。近年来，C-H键的氟化、三氟甲基化以及三氟甲硫基化反应取得了重大进展。与之相比，基于C-H键活化的三氟甲氧基化反应至今尚无报道。这是由于三氟甲氧基负离子很不稳定，容易分解生成二氟光气以及氟负离子，而且缺乏有效的合成三氟甲氧基试剂的方法。因此，三氟甲氧基化合物的合成一直是有机氟化学的研究难点，有关三氟甲氧基反应的报道非常有限。
       近日，中国科学院上海有机化学研究所的刘国生团队报道了钯催化烯丙位C-H键的氧化三氟甲氧基化反应，在温和的条件下以CsOCF3作为三氟甲氧基源，在AgBF4的存在下，苯醌作为氧化剂，可以高选择性合成烯丙基三氟甲氧基醚类化合物，为合成含有OCF3的化合物提供高效的制备方法。
      2015年，刘国生团队基于高价钯的策略首次实现了钯催化非活化烯烃的氧化三氟甲氧基化反应（J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 15648），初步反应机理的研究表明反应经历PdII/PdIV的催化循环，低温下通过高活性的四价钯中间体还原消除形成C-O(CF3)键。与此相比，金属催化C-H键的活化往往需要较高的温度，而三氟甲氧基负离子需要在低温下才能稳定，否则十分容易分解，导致反应无法实现。近年来，钯催化烯丙位C-H键的活化反应取得了较大的进展，大多数反应在温和的条件下即可进行。鉴于此，作者考虑能否利用该体系考察C-H键的三氟甲氧基化反应。与以往实现的钯催化烯烃的胺三氟甲氧基化反应不同，烯丙位C-H键的活化反应通常经历了Pd(0)/Pd(II)的催化循环，在该体系中三氟甲氧基试剂的稳定性如何，能否利用新的策略或者选择合适的试剂解决这些问题成为需要思考的问题。

       基于这些设想和问题，作者展开了研究，以4-苯基苯丙烯作为模板底物，通过对钯催化剂、氧化剂、三氟甲氧基试剂、溶剂以及添加剂的筛选，利用CsOCF3和AgBF4相结合原位生成AgOCF3的策略，最终发现以PdCl2(PhCN)2作为催化剂，2,4,6-三甲基苯甲酸作为添加剂，反应在乙腈/四氢呋喃（1:1）的混合溶剂中，可以优秀的收率和高区域选择性得到目标产物。
      在最优的反应条件下，他们对底物的普适性进行了探究。结果发现一系列不同取代基修饰的苯丙烯均可以参与反应。该反应具有良好的官能团兼容性，卤素、磺酰基、三氟甲基、羧酸酯、酮羰基、氰基等官能团在反应中均可以兼容（2e-2o）。而多取代的底物以及杂环化合物如吲哚、香豆素、吡啶和苯并噻吩在反应中也能以较好的产率得到目标产物（2p-2w）。最后，他们对复杂的底物也进行了考察，比如具有甾体和雌酚酮骨架的底物（2x-2z），在标准反应条件下也可以较好地反应。此外，该反应可以放大到克级规模。
        反应得到的三氟甲氧基产物可以进一步转化，产物2a在m-CPBA的条件下可以得到含有OCF3的环氧化合物(E )-3，随后(E )-3与叠氮试剂或者格氏试剂等亲核试剂发生亲核反应，立体专一性地开环得到单一构型的产物4a和4b。当3在强Lewis酸Sc(OTf)3的存在下反应时，可以高效地转化为产物α-OCF3酮4c，该类化合物使用其他方法是难以合成的。
随后，作者对该反应的机理进行了探究。化学计量络合物的实验表明反应经历了π烯丙基钯的过程，现场生成的AgOCF3作为亲核试剂发生SN 2的亲核进攻得到目标产物。而苯醌除了作为氧化剂外，作为π酸配体可以加速这一过程。KIE实验表明烯丙位C-H键的活化是该反应的决速步，添加剂2,4,6-三甲基苯甲酸的加入可以加速这一关键步骤，从而提高反应的收率。作者认为该反应成功的关键在于，利用稳定性较好且溶解度差的CsOCF3作为三氟甲氧基源，与AgBF4相结合，在反应体系中现场缓慢释放AgOCF3，避免了反应初始加入AgOCF3会大量分解的问题。
       这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的第一作者是中国科学院上海有机化学研究所的博士研究生亓晓旭。